秦二世胡亥做了皇帝以後，寵信趙高，還任命他做了郎中令。升了官的趙高馬上表現出一幅小人得志的模樣，他一方面慫恿秦二世胡亥沉迷於酒色，另一方面排除異己，誅殺了很多和自己有過節的人，因此朝中上下都很恨趙高，很多人想殺他。
趙高也知道很多人想要他的命，於是就向秦二世進諫說：「陛下，天子要想讓大臣尊敬和服從，就必須讓他們始終有一種神秘感。您應該讓他們只能聽見您的聲音，而不能看見您的容貌。況且如今您還年輕，做事的時候難免有不當的地方。如果您每天都召見大臣，時間長了，恐怕會被他們恥笑。」
二世聽後點了點頭，說：「你說的有理，可是我該怎麼辦呢？總不能不上朝吧！」趙高笑著說：「我有一個辦法，您不如每天都居住在深宮之中，大臣們稟報的事就交給我和那些熟悉律法的人。我們接了奏章之後再拿給您看，然後一起商量如何處理。這樣一來，您也就不用擔心有甚麼事情處理不當了。」
二世聽後非常高興，就同意了趙高的意見。從那以後，眾臣上朝的時候再也見不到皇上，只能看見趙高和他的一幫黨羽獨攬朝政，耀武揚威。大臣們氣得不行，可是又不敢說甚麼。時間一長，原來和趙高同謀改寫詔書幫助秦二世胡亥得到帝位的丞相李斯，也對他的行為越來越不滿。趙高聽說後，就想出了一條毒計，打算除掉李斯。
這天，趙高來到了李斯府上，對他說：「李丞相，我有件事情想要求您，您可一定要幫忙啊！」李斯冷笑著說：「是嗎？沒想到郎中令也有事求我？」趙高裝作沒聽見，擺出一幅可憐的模樣說道：「丞相，我知道現在滿朝人都在說我的不是，可是我也是沒有辦法啊！您也知道，如今天下大亂，到處都是叛賊，可是皇上呢？他每天就知道飲酒作樂，又是修阿房宮，又是蒐羅些沒用的東西（指奇珍異寶）。您說我們這些做臣子的能不著急嗎？其實我一直想向皇上進諫，可是轉念一想，我是一個宦官，地位實在太低，所以就沒敢去。您不同啊！您是大秦的丞相，這可是您分內的事啊！」
李斯聽到這，歎了一口氣說：「哎！其實我也早就想勸諫皇上了。可是現在皇上根本不上朝，我連面都見不到，怎麼進諫？」
趙高見李斯上了圈套，趕忙說：「我趙高雖然地位低下，可是願意幫您這個忙。下次等到皇上有空的時候，我就派人來通知您，到時候您就去進諫吧！」李斯聽後不知是計，還非常感謝趙高，後悔自己當初錯怪了他。
其實趙高哪有那麼好的心腸啊！他確實是派人去通知李斯進諫，可是那都不是二世空閒的時候，而是皇上玩得正在興頭上的時候。幾次之後，秦二世就對趙高說：「這個李斯真是掃興，早不來晚不來， 偏偏等朕玩得高興的時候來，難道他認為朕年輕，見識非常淺薄嗎？」
趙高見時機成熟，就在二世面前說李斯的壞話。說李斯曾經幫助秦二世登上帝位，可是現在沒有能夠封地稱王，所以一直懷恨在心。同時，陳勝是在大澤鄉造反的，那裏離李斯的大兒子三川郡守李由的地盤不遠。他認為是因為李由和陳勝串通一氣，所以叛賊才敢那麼猖狂。
二世聽後勃然大怒，想要懲辦李斯。不過他又怕冤枉了李斯，就派人去李由那裏查一查他是不是和反賊私通。
李斯得知消息後，氣得火冒三丈，馬上寫了一封書信給二世。信中說：「從前齊簡公的相國田常很會玩弄權術。他一方面取得齊簡公的信任，另一方面又討好百官，得到了百姓們的支持。最後田常發動叛亂，殺掉了齊簡公，奪取了齊國。如今趙高掌握了朝中大權，富可敵國。臣根據他的種種表現推測，這個小人一定圖謀不軌，早晚有一天會謀害您的。」
沒想到，二世看完後非常不屑，說道：「趙高怎麼會有叛逆的想法呢？他對朕非常忠心，何況他的功績都是憑藉自己的才能和忠誠換來的，你還是不要再懷疑他了。」
趙高見李斯告了自己一狀，就對二世說：「李斯誣陷我要謀反，其實我看他自己才是田常。現在他唯一擔心的就只有我一個人，只要我一死，恐怕他就要效仿田常謀反了。」
這時，天下的起義軍越來越多，朝廷派了很多人去攻打起義軍。李斯聯合了左丞相馮去疾、大將軍馮劫一同勸諫二世，希望他能停止修建阿房宮以減輕民怨。二世聽後大怒，把他們三個人全部投入監獄。結果，馮去疾和馮劫在獄中自殺，只有李斯沒有死。後來，為了讓李斯「招供」，二世又把他交給了趙高。
趙高見機會終於來了，就用各種酷刑折磨李斯。李斯是個書生，哪受得了那麼多刑罰啊?只好含冤認罪。李斯認為，自己沒有謀反的心思，憑藉自己的才能是一定可以獲得皇帝的信任的。於是，他寫了一封書信想送給二世看。可趙高哪裏會同意，冷笑說：「哼！一個囚犯，也想給皇上上書。」
最後，李斯被趙高判了腰斬。
從此以後，小人趙高志得意滿，放手恣肆意橫行。他自任丞相，專權用事，指鹿為馬，完全控制了朝政。在紀元前207年，趙高與其婿閻樂殺死秦二世，立子嬰為王。但是不久，惡報來臨，趙高被子嬰所殺，並滅掉趙高的三族！ （事據《資治通鑒》）
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