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有效率超化療 胃癌靶向藥Enhertu獲FDA批准 

FDA已批准阿斯利康和第一三共的Enhertu用於先前治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌。 (第一三共/阿斯利康提供)
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【大紀元2021年01月24日訊】(記者李晴照編譯)由第一三共(Daiichi Sankyo)和阿斯利康開發的靶向胃癌藥物Enhertu,1月15日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准,臨床實驗結果表明,其有效率遠超目前的化療療法,被認為是晚期胃癌治療藥物的一匹黑馬。

抗癌藥Enhertu,在美國的通用名為fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,在美國以外地區為 trastuzumab deruxtecan ,用於接受過基於曲妥珠單抗(trastuzumab)療法的那些患有HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌的成年患者。

胃癌致死率極高。綜合全球癌症觀察(Global Cancer Observatory)和美國癌症協會、美國國家癌症研究所的數據,胃癌是全球第三大易致死癌症,轉移性胃癌的五年存活率僅為5%;2020年,全球約100萬胃癌新病例中,逾76萬8000人死亡;美國約2萬7600例新胃癌患者中,超過1萬1000人死亡。

與化療相比,Enhertu治療曲妥珠單抗治療後進展的HER2陽性胃及胃食管交界處腺癌患者,獲得了更高的緩解率。Enhertu此次獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批准,是基於隨機的關鍵性的DESTINY-Gastric01 II期臨床試驗的積極結果。先前已接受過至少2種方案(包括曲妥珠單抗、氟嘧啶和含鉑類化療)治療的晚期胃癌或食道管交界處腺癌患者,與化療(使用伊立替康或紫杉醇)相比,使用Enhertu的患者其總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)都獲得統計學上顯著的改善和臨床的提高。

下面是臨床試驗DESTINY-Gastric01的主要結果摘要,已由一個獨立的審評委員會進行確認:

ENHERTU的功效是在研究臨床試驗DESTINY-Gastric01(NCT03329690)的過程中被進行評估。該研究是一個開放標籤的、多中心的、隨機的關鍵性II期試驗,是在日本和韓國進行。有188名局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌的成年患者參與了試驗,他們的腫瘤都呈現HER2陽性。這些患者之前已經歷了至少兩種治療方案(包括曲妥珠單抗、氟嘧啶和含鉑類化療),在試驗中依然有了進步。

與接受化療(伊立替康或紫杉醇)的對照組患者(n=62)相比,接受Enhertu治療的單藥治療組患者(n=126)的死亡風險降低了41%(風險比[HR]為0.59;95%置信區間[CI]為0.39-0.88;p = 0.0097)。在事先擬定的中期分析中,接受Enhertu治療的患 者其中位總生存期​​為12.5個月(95%置信區間[CI]為9.6-14.3),而接受化療的為8.4個月(95%置信區間[CI]為 6.9-10.7)。

接受Enhertu治療的患者,其中位無進展生存期(PFS)為5.6個月(95%置信區間[CI]為4.3-6.9)。而化療組(風險比[HR]為0.47;95%置信區間[CI]為0.31-0.71)的中位無進展生存期(PFS)為3.5個月(95%置信區間[CI]為2.0-4.3]。

經獨立中心審評委員會確認的客觀應答率(ORR), 在接受Enhertu治療的患者中為40.5%(95%置信區間[CI]為31.8-49.6),在化療組的患者中為11.3%(95%置信區間[CI]為4.7-21.9)。Enhertu治療組患者的完全緩解率為7.9%(n = 10),部分緩解率為 32.5%(n = 41)。而化療組患者的完全緩解率為0%(n = 0),部分緩解率為11.3%(n = 7)。

並且,Enhertu治療組患者的中位反應持續時間(DoR)為11.3個月(95%置信區間[CI]為5.6-NR),而化療組的為3.9個月(95%置信區間[CI]為3.0-4 .9)。

最常見的不良反應(≥20%)包括實驗室檢查異常,這些情況有血紅蛋白減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、噁心、食慾下降、貧血、穀草轉氨酶增加、疲勞、血液鹼性磷酸酶升高、丙氨酸轉氨酶升高、腹瀉、低血鉀、嘔吐,便祕、血膽紅素升高、發熱和脫髮。在臨床試驗DESTINY-Gastric01中,在125名用6.4 毫克/千克 Enhertu 治療的HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者中,有10%的患者出現了間質性肺病(ILD)。首次出現間質性肺病的中位時間為2.8個月(範圍:1.2至21.0)。

隨著Enhertu獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)此次批准的消息在患者、醫護人員和公眾中傳播,他們可能想提問或想獲得更多信息。有關其他背景信息,您可以查閱第一三共公司(Daiichi Sankyo)的新聞稿和阿斯利康公司(AstraZeneca)新聞稿中關於宣布FDA的批准通知,以供您參考。

藥物Enhertu經確認,在包裝盒附上了可能引起間質性肺病(ILD)或肺炎和胚胎-胎兒毒性(Embryo-Fetal Toxicity)的藥物安全使用警告(boxed warnings)。從網址https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true,可獲取完整的處方信息,包括包裝盒上的藥物安全使用警告和用藥指南 (用藥指南可查閱https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu_Med&inline=true),然後請參閱下面的重要安全信息。

【重要安全信息】

1.適應症 

Enhertu是一種新一代抗體藥物偶聯物,由靶向HER2的抗體與拓撲異構酶抑製劑相鏈接,適用於患有以下疾病的成年患者:

•  HER2陽性、患有不可切除或轉移性乳腺癌、先前在出現轉移的情況下已接受過兩種或兩種以上抗HER2療法。

該適應症該適應症被加速批准,是根據腫瘤反應率和反應持續時間。繼續批准該適應症,可能要取決於驗證性試驗中對臨床益處的證明和描述。

•  先前接受過曲妥珠單抗治療的患有HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌。

2.警告:間質性肺病和胚胎-胎兒毒性【禁忌】

患者使用Enhertu後,已有報告出現間質性肺病(ILD)和肺炎,包括有致死案例。監測並及時檢查體徵和症狀,包括咳嗽、呼吸困難、發燒以及其他新的或惡化的呼吸道症狀。所有2級或更高的間質性肺病或肺炎患者,永久停用Enhertu。應告知患者風險,並立即報告症狀。

懷孕期間接觸藥物Enhertu,可能會導致胚胎-胎兒受傷害。應告知患者這些風險以及有效避孕的必要性。

3. 禁忌症無

4. 警告和注意事項

間質性肺病/肺炎

使用Enhertu治療的患者可能會出現嚴重的、威脅生命或致命的間質性肺病(ILD),包括肺炎。建議患者立即匯報咳嗽、呼吸困難、發燒和/或任何新的或惡化的呼吸道症狀。監視患者間質性肺病的體徵和症狀。及時檢查間質性肺病的跡象。通過X射線圖像檢查疑似有間質性肺病的患者。考慮諮詢肺科醫師。對於無症狀的間質性肺病 /肺炎(1級)患者,中斷使用Enhertu,直至解決變成0級。然後,如果在發病之日起≤28天內解決,請維持劑量。如果從發病之日起> 28天內解決,請將劑量降低一級。一旦懷疑有間質性肺病 /肺炎,應立即考慮皮質類固醇治療(例如使用≥1 mg / kg /天的潑尼松龍或相應藥物)。對於有症狀的間質性肺病 /肺炎(2級或更高),請永久停用Enhertu。一旦懷疑患者有間質性肺病 /肺炎,應立即開始進行全身的皮質類固醇治療(例如使用≥1 mg / kg /天的潑尼松龍或相應藥物),並持續至少14天,然後逐漸減量至少4週。

轉移性乳腺癌

在臨床研究中,用Enhertu(5.4 mg / kg)治療的234例HER2陽性、不可切除或轉移性乳腺癌患者中,有9%出現了間質性肺病。在接受Enhertu治療的患者中,有2.6%因間質性肺病和/或肺炎引發死亡。首次發作的中位時間為4.1個月(範圍:1.2至8.3)。

局部晚期或轉移性胃癌

在臨床試驗DESTINY-Gastric01中,用Enhertu(6.4 mg / kg)治療的125例HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者中,有10%出現了間質性肺病。首次發病的中位時間為2.8個月(範圍:1.2至21.0)。

中性粒細胞減少症

用Enhertu治療的患者,可能會出現嚴重的中性粒細胞減少症(也稱:嗜中性白血球低下症),包括中性粒細胞減少症合併出現發燒。

在首次和每次使用Enhertu之前,按照臨床指示監測全血細胞計數。對於3級中性粒細胞減少症(絕對中性粒細胞計數[ANC] <1.0至0.5 x 109/ L),應中斷使用Enhertu,直至達到2級以下,然後維持劑量。對於4級中性粒細胞減少症(ANC <0.5 x 109/ L),中斷使用Enhertu,直至降至2級或更低後,將劑量減少一級。對於合併出現發燒的中性粒細胞減少症(ANC <1.0 x 109/ L,溫度>38.3ºC或≥38ºC的持續溫度超過1小時),應中斷使用Enhertu,直至情況得到解決後,將劑量減少一級。

轉移性乳腺癌

在臨床研究中,在接受Enhertu(5.4mg / kg)的234例HER2陽性、不可切除或轉移性乳腺癌患者中,有62%的患者中性粒細胞計數減少。 16%的患者中性粒細胞計數降低了3級或4級。中性粒細胞減少首次出現的中位時間為23天(範圍:6至547)。據報告,有1.7%的患者出現合併發燒的中性粒細胞減少症。

局部晚期或轉移性胃癌

在DESTINY-Gastric01中,用Enhertu(6.4 mg / kg)治療的125例HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者中,有72%的患者中性粒細胞計數減少。 51%的患者中性粒細胞計數下降3級或4級。中性粒細胞減少首次出現的中位時間為16天(範圍:4至187)。據報告,有4.8%的患者出現合併發熱的中性粒細胞減少症。

左心室功能障礙

接受Enhertu治療的患者,發生左心室功能障礙的風險可能增加。抗HER2的療法,包括使用Enhertu,已檢測到有左心室射血分數( left ventricular ejection fraction,簡稱LVEF)降低的現象。在接受Enhertu治療的234例HER2陽性、無法切除或轉移的乳腺癌患者中,有2例(0.9%)出現無症狀的LVEF降低。在臨床試驗DESTINY-Gastric01中,用Enhertu (6.4 mg / kg)治療的125例HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者中,未報告有心臟衰竭的臨床不良事件。但是,在心臟超音波檢查中發現,有8%的患者出現無症狀的LVEF2級下降。對於在開始用Enhertu 治療前,就已經有臨床的重大心臟病史或LVEF <50%的患者,尚未進行有關Enhertu治療的研究。

在患者開始使用Enhertu之前,以及臨床治療期間,都應定期評估其LVEF。當LVEF> 45%且相對於基線的絕對降低值為10%至20%時,繼續使用Enhertu治療。當LVEF為40-45%且相對於基線的絕對降低值小於10%時,繼續使用Enhertu治療並在3週內重新檢測LVEF。當LVEF為40%至45%,相對於基線的絕對降低值為10%至20%時,中斷使用Enhertu,並在3週內重新檢測LVEF。如果LVEF尚未恢復到基線的10%以內,請永久停用Enhertu。如果LVEF恢復至基線水平的10%以內,則以相同劑量恢復用Enhertu進行治療。當LVEF <40%或相對於基線的絕對值降低> 20%時,中斷使用Enhertu,並在3週內重新檢測LVEF。如果確認了LVEF <40%或從基線開始絕對降低值> 20%,應永久停用Enhertu。有症狀的充血性心力衰竭患者,應永久停用Enhertu。

胚胎胎兒毒性

孕婦使用Enhertu,能造成對胎兒的傷害。告知患者這對胎兒的潛在危險。在開始使用Enhertu之前,請核查具有生殖潛力的女性的懷孕狀況。勸告有生殖潛力的女性在治療期間以及最後一次使用Enhertu後,至少7個月內採取有效的避孕措施。建議男性患者的具有生殖潛力的女性伴侶,在男性患者使用Enhertu治療期間以及最後一次使用Enhertu後,至少4個月內採取有效的避孕措施。

5. 其它劑量調整

血小板減少症

對於3級血小板減少症(血小板<50至25 x 109/ L),中斷使用Enhertu,直至達到1級或更低,然後維持劑量。對於4級血小板減少症(血小板<25 x 109/ L),中斷Enhertu直至解析為1級或以下。將劑量減少一級。

轉移性乳腺癌

藥物Enhertu的安全性,是通過對234名HER2陽性、不可切除或轉移性乳腺癌患者的聯合分析下進行的評估。這些患者在臨床試驗DESTINY-Breast01和研究DS8201-A-J101中,接受了至少一劑Enhertu(5.4 mg / kg)。每三週進行一次Enhertu的靜脈輸注。中位治療時間為7個月(範圍:0.7至31)。

接受Enhertu治療的患者中,有20%出現嚴重的不良反應。有超過1%的、接受Enhertu的患者出現的嚴重不良反應,是間質性肺病、肺炎、嘔吐、噁心、蜂窩組織炎、低血鉀和腸梗阻。有4.3%的患者由於不良反應而引發死亡,包括由間質性肺病引發的死亡,佔治療患者的2.6%,以及包括下列不良反應事件引發的死亡。因其分別有一個案例,即分別佔治療患者的0.4%:急性肝衰竭/急性腎損傷、全身健康惡化、肺炎和失血性休克。

有9%的患者將永久停用Enhertu,其中因間質性肺病的佔6%。使用Enhertu治療的患者中,有33%因不良反應而導致劑量中斷。與劑量中斷相關的最常見不良反應(> 2%)是中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、白細胞減少、上呼吸道感染、疲勞、噁心和間質性肺病。用Enhertu治療的患者中,有18%的患者減少了劑量。與劑量減少相關的最常見不良反應(> 2%)是疲勞、噁心和中性粒細胞減少。

最常見的(≥20%)不良反應,包括實驗室檢查異常,這些情形有噁心(79%)、白細胞計數下降(70%)、血紅蛋白下降(70%)、中性粒細胞計數下降(62%)、疲勞(59%)、嘔吐(47%)、脫髮(46%)、天冬氨酸轉氨酶增加(41%)、丙氨酸轉氨酶增加(38%)、血小板計數減少(37%)、便祕(35%)、食慾下降(32%)、貧血(31%)、腹瀉(29%)、低鉀血症(26%)和咳嗽(20%)。

局部晚期或轉移性胃癌

在臨床試驗DESTINY-Gastric01中,對187例HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者進行了Enhertu的安全性評估。患者至少要接受一項這樣的靜脈注射:要麼是每三週注射一次6.4mg/kg的Enhertu(N = 125),要麼是每兩週注射一次150 mg / m2 的伊立替康(N = 55),又或者是連續三週每週注射一次80 mg / m2 的紫杉醇(N = 7)。 接受Enhertu的這組,其中位治療時間為4.6個月(範圍:0.7至22.3),接受伊立替康或紫杉醇的這組,其中位治療時間為2.8個月(範圍:0.5至13.1)。

接受Enhertu(6.4 mg / kg)的患者中,有44%出現了嚴重不良反應。大於2%的接受Enhertu治療的患者中,其嚴重不良反應為食慾下降、間質性肺病、貧血、脫水、肺炎、膽汁淤積性黃疸、發熱和腫瘤出血。有2.4%的患者,因不良反應導致死亡。這些出現的致死不良反應是彌散性血管內凝血、大腸穿孔和肺炎,分別出現在1名患者身上,即分別佔患者人數的0.8%。

有15%的患者永久停用Enhertu,其中間質性肺病佔6%。使用Enhertu治療的患者中,有62%因不良反應而中斷劑量。與劑量中斷相關的最常見不良反應(> 2%)是中性粒細胞減少、貧血、食慾下降、白細胞減少、疲勞、血小板減少、間質性肺病、肺炎、淋巴細胞減少、上呼吸道感染、腹瀉和低鉀血症。接受Enhertu治療的患者中,有32%減少了劑量。與劑量減少相關的最常見不良反應(> 2%)是中性粒細胞減少、食慾下降、疲勞、噁心及合併發燒的中性粒細胞減少。

最常見的不良反應(≥20%),包括實驗室檢查異常,這些情形有血紅蛋白減少(75%)、白細胞減少(74%)、中性粒細胞減少(72%)、淋巴細胞減少(70%)、血小板數量減少(68%)、噁心(63%)、食慾下降(60%)、貧血(58%)、天冬氨酸轉氨酶增加(58%)、疲勞(55%)、血液鹼性磷酸酶增加(54%)、丙氨酸氨基轉移酶升高(47%)、腹瀉(32%)、低血鉀(30%)、嘔吐(26%)、便祕(24%)、血膽紅素升高(24%)、發熱(24%)和脫髮(22%)。

5. 在特定人群中使用

懷孕: 給孕婦服用時,Enhertu會造成對胎兒的傷害。應告知患者,對胎兒有什麼潛在風險。如果孕婦使用Enhertu,或者患者在最後一次使用Enhertu後的7個月內懷孕,則有臨床考慮。

哺乳期: 尚無資料是關於母乳中存在Enhertu時,會對餵養的孩子有什麼影響,或對產奶量有什麼影響。由於這種母乳餵養的孩子可能會出現嚴重的不良反應,因此建議女性在使用Enhertu治療期間,以及最後一次使用後的7個月內,不要進行母乳餵養。

有生殖潛力的男性和女性: 懷孕測試:在開始使用Enhertu之前,檢測具有生殖潛力的女性的懷孕狀況。 避孕女性:孕婦服用Enhertu,能造成對胎兒的傷害。建議有生育潛力的女性在使用Enhertu治療期間,以及在最後一次使用後至少7個月內,採取有效的避孕措施。 男性:對於男性患者,如果有具有生殖潛力的女性伴侶,建議這些男性患者在使用Enhertu治療期間,以及最後一次使用後至少4個月內,採取有效的避孕措施。 不孕症:Enhertu可能會損害男性生殖功能和生育能力。

兒科用途: 尚未在兒科患者中研究Enhertu的安全性和有效性。

老年用藥: 在用Enhertu(4 mg / kg)治療的234例HER2陽性乳腺癌患者中,有26%的患者≥65歲,有5%的患者≥75歲。與年輕患者相比,≥65歲的患者之間未觀察到總體療效差異。 在≥65歲的患者(53%)中觀察到的3級至4級不良反應發生率高於年輕患者(42%)。在臨床試驗DESTINY-Gastric01中用Enhertu(6.4 mg / kg)治療的125例HER2陽性、局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者中,≥65歲的患者佔56%,≥75歲的患者佔14%。與年輕患者相比,≥65歲的患者在療效或安全性方面未發現整體差異。

肝功能不全: 對於中度肝功能不全的患者,由於增加了潛在的暴露,請密切監測與拓撲異構酶抑製劑相關的毒性增長情況。

6.其它參考

要報告覺察到的不良反應,請與第一三共公司(Daiichi Sankyo,Inc.)致電聯繫:1-877-437-7763,或致電與FDA聯繫:1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088),或登陸: fda.gov/medwatch  

請透過此網址https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true,獲取完整的處方信息,包括包裝盒上的藥物安全使用警告與藥物治療指南。

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責任編輯:曉雲◇

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