丝绸之路开启后，越来越多的外国人和商品等进入大汉王朝。来自身毒的大象、孔雀，来自安息国的鸵鸟、狮子等，以及产自西域的瓜果，如葡萄、石榴、西瓜、无花果等，乃至琵琶等乐器都让汉朝人大开眼界。
汉武帝也非常乐意展示大汉帝国的富足和强盛。彼时，汉武帝屡次到海边之地视察，每次都让外国使者跟随其后，大凡人多的城镇都要经过。汉武帝还常常准备丰厚的礼物赏赐给外国使者，让他们遍观各地仓库中储藏的物资，以表现汉朝的广大，让他们倾倒惊骇。
不过，虽然丝绸之路得以开启，但匈奴在西域仍保有影响力，对汉朝使者和往来客商多有侵扰，西域诸国也慑于匈奴的武力，而成为匈奴人的帮凶。
为了削弱匈奴在西域的力量，也为了联合西域诸国对付匈奴，保证丝绸之路的通畅，汉武帝对西域国家采取和战并用、恩威并施策略，即对友好的西域国家实行“和亲”，对与匈奴亲密的国家则进行军事讨伐。
和亲乌孙国
公元前114年，张骞在回国后的第二年即去世，但其所奠定的汉朝与西域的关系得到进一步发展。
因乌孙国亲近汉朝，匈奴十分生气，因此想攻打乌孙。感到恐惧的乌孙王于公元前105年以良马千匹为聘礼向汉求和亲，希望能娶汉朝诸侯女儿做妻子，同汉朝结为兄弟。
汉武帝将江都王刘建的女儿细君公主嫁给乌孙国王。细君死后，汉又以楚王戊孙女解忧公主嫁给乌孙王。
解忧公主始终执行汉武帝的和亲政策，其侍者冯镣亦深知诗文事理，作为公主使者常持汉节行赏赐于诸国，深得尊敬和信任，被称为“冯夫人”。她们的所为巩固和发展了汉朝同乌孙的关系。
乌孙国后来成为汉朝打击匈奴的重要基地。汉宣帝时，乌孙曾出兵5万，协助汉军攻打匈奴。这一切都应归功于汉武帝的远见卓识。
灭车师 大败楼兰
另一方面，汉武帝还剑指与匈奴保持关联、且为匈奴耳目的车师国、楼兰国、大宛国、郁成国和轮台国。
车师国位于今天新疆吐鲁番一带，是匈奴进入西域的门户，又地处由玉门关沿丝路中段北道进入西域的交通要道，是兵家必争之地。在张骞出使西域后，汉朝的使者往来更加频繁，难免有些背离汉武帝之意的使者，车师国感到巨大的压力。
此时的匈奴距西域并不远，在匈奴的挑唆下，车师人开始对汉使不客气起来，不仅不供应汉使饮食，而且多次派兵阻拦汉使前进的道路，杀害敢于反抗的汉使，抢劫汉朝使者的财物。
此外，车师人收了匈奴的钱后，还当上了匈奴的眼线，使汉朝使者的行踪被匈奴掌握，因此汉使常被匈奴的骑兵劫杀。
楼兰国位于今天新疆罗布泊一带，其所为与车师人差不多，杀害汉使，充当匈奴人的眼线。汉朝使者的生命安全得不到保障，这让汉武帝相当愤怒。
为了保证通往西域道路的畅通无阻和远扬军威，汉武帝遂于公元前108年，派遣将军赵破奴率领数万汉军出击西域。匈奴人闻听后，早早把兵撤走。而赵破奴先以七百轻骑突袭楼兰，生擒楼兰王；接着又指挥数万大军迅速攻陷车师王城。
被击破的车师人迁至吐鲁番盆地，投靠了匈奴，分布于博格多山南北。而楼兰王子则被送至汉王朝作人质。楼兰同时也向匈奴送去一个王子，表示在匈奴、汉之间严守中立。
在灭了车师，大败楼兰后，汉朝从酒泉修筑亭鄣，直修到玉门关。
大宛国之战
汉武帝初次扬威西域大获成功，赵破奴因之受封浞野侯。在灭楼兰、车师四年后，即公元前104年，汉武帝再次出兵西域，目标是大宛国。
《史记》记载，大宛国这地方是张骞在寻找大月氏时发现的，离汉朝大约一万里，在今天中亚的乌兹别克斯坦和吉尔吉斯斯坦一带。
大宛国王本来就听说汉朝钱财丰富，曾想与汉朝沟通，却未成功，所以见到张骞十分高兴，因此帮助他到达月氏国。
张骞回国后禀告汉武帝，大宛国的风俗是定居一处，老百姓耕种田地，种稻子和麦子。那里还出产葡萄酒，特别是那里的马出汗带血，据说其祖先是天马的儿子。汉武帝相当重视骑兵，自然也相当重视良马。
然而，大宛以西诸国，认为自己远离汉朝，汉朝还不能以礼约束他们，因此也并不顺从。
有汉朝使者回来禀报汉武帝，说大宛国有好马，藏在贰师城，但他们藏起来不肯给汉使。早就听闻汗血宝马美名的汉武帝于是派车令等拿着千金和金马，请求大宛王交换贰师城的好马。
大宛国国王与大臣们商议，认为汉朝与之相距遥远，不会远征出兵，因此拒绝汉武帝的要求，并杀死汉朝使者，抢去他们的财物。
震怒的汉武帝在一位曾出使过大宛国的大臣的“像大宛这样的弱小国家，只要三千弓弩兵就能把它给射灭了”的说辞下，下令西征大宛，统帅是贰师将军李广利。
公元前104年，李广利率领数万大军出征。然而，此次远征因路途遥远，霉运不断。当远征军到达大宛国的附属郁成国的城下时，数万士兵仅存几千，结果遭到惨败。
两年后，李广利率领残部退入敦煌，此时只剩两千余人。李广利只好上书要求罢兵，汉武帝予以拒绝。
就在汉武帝为大宛之战郁闷之时，曾经扬威西域的英雄赵破奴将军在与匈奴的作战中全军覆没，赵破奴被俘。大臣们于是纷纷要求武帝停止对大宛的军事行动，全力对付汉朝最大的敌手匈奴。不愿放弃西域的汉武帝，决定再组织一次更大规模的远征。@*
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