秦二世胡亥做了皇帝以后，宠信赵高，还任命他做了郎中令。升了官的赵高马上表现出一幅小人得志的模样，他一方面怂恿秦二世胡亥沉迷于酒色，另一方面排除异己，诛杀了很多和自己有过节的人，因此朝中上下都很恨赵高，很多人想杀他。
赵高也知道很多人想要他的命，于是就向秦二世进谏说：“陛下，天子要想让大臣尊敬和服从，就必须让他们始终有一种神秘感。您应该让他们只能听见您的声音，而不能看见您的容貌。况且如今您还年轻，做事的时候难免有不当的地方。如果您每天都召见大臣，时间长了，恐怕会被他们耻笑。”
二世听后点了点头，说：“你说的有理，可是我该怎么办呢？总不能不上朝吧！”赵高笑着说：“我有一个办法，您不如每天都居住在深宫之中，大臣们禀报的事就交给我和那些熟悉律法的人。我们接了奏章之后再拿给您看，然后一起商量如何处理。这样一来，您也就不用担心有什么事情处理不当了。”
二世听后非常高兴，就同意了赵高的意见。从那以后，众臣上朝的时候再也见不到皇上，只能看见赵高和他的一帮党羽独揽朝政，耀武扬威。大臣们气得不行，可是又不敢说什么。时间一长，原来和赵高同谋改写诏书帮助秦二世胡亥得到帝位的丞相李斯，也对他的行为越来越不满。赵高听说后，就想出了一条毒计，打算除掉李斯。
这天，赵高来到了李斯府上，对他说：“李丞相，我有件事情想要求您，您可一定要帮忙啊！”李斯冷笑着说：“是吗？没想到郎中令也有事求我？”赵高装作没听见，摆出一幅可怜的模样说道：“丞相，我知道现在满朝人都在说我的不是，可是我也是没有办法啊！您也知道，如今天下大乱，到处都是叛贼，可是皇上呢？他每天就知道饮酒作乐，又是修阿房宫，又是搜罗些没用的东西（指奇珍异宝）。您说我们这些做臣子的能不着急吗？其实我一直想向皇上进谏，可是转念一想，我是一个宦官，地位实在太低，所以就没敢去。您不同啊！您是大秦的丞相，这可是您分内的事啊！”
李斯听到这，叹了一口气说：“哎！其实我也早就想劝谏皇上了。可是现在皇上根本不上朝，我连面都见不到，怎么进谏？”
赵高见李斯上了圈套，赶忙说：“我赵高虽然地位低下，可是愿意帮您这个忙。下次等到皇上有空的时候，我就派人来通知您，到时候您就去进谏吧！”李斯听后不知是计，还非常感谢赵高，后悔自己当初错怪了他。
其实赵高哪有那么好的心肠啊！他确实是派人去通知李斯进谏，可是那都不是二世空闲的时候，而是皇上玩得正在兴头上的时候。几次之后，秦二世就对赵高说：“这个李斯真是扫兴，早不来晚不来， 偏偏等朕玩得高兴的时候来，难道他认为朕年轻，见识非常浅薄吗？”
赵高见时机成熟，就在二世面前说李斯的坏话。说李斯曾经帮助秦二世登上帝位，可是现在没有能够封地称王，所以一直怀恨在心。同时，陈胜是在大泽乡造反的，那里离李斯的大儿子三川郡守李由的地盘不远。他认为是因为李由和陈胜串通一气，所以叛贼才敢那么猖狂。
二世听后勃然大怒，想要惩办李斯。不过他又怕冤枉了李斯，就派人去李由那里查一查他是不是和反贼私通。
李斯得知消息后，气得火冒三丈，马上写了一封书信给二世。信中说：“从前齐简公的相国田常很会玩弄权术。他一方面取得齐简公的信任，另一方面又讨好百官，得到了百姓们的支持。最后田常发动叛乱，杀掉了齐简公，夺取了齐国。如今赵高掌握了朝中大权，富可敌国。臣根据他的种种表现推测，这个小人一定图谋不轨，早晚有一天会谋害您的。”
没想到，二世看完后非常不屑，说道：“赵高怎么会有叛逆的想法呢？他对朕非常忠心，何况他的功绩都是凭借自己的才能和忠诚换来的，你还是不要再怀疑他了。”
赵高见李斯告了自己一状，就对二世说：“李斯诬陷我要谋反，其实我看他自己才是田常。现在他唯一担心的就只有我一个人，只要我一死，恐怕他就要效仿田常谋反了。”
这时，天下的起义军越来越多，朝廷派了很多人去攻打起义军。李斯联合了左丞相冯去疾、大将军冯劫一同劝谏二世，希望他能停止修建阿房宫以减轻民怨。二世听后大怒，把他们三个人全部投入监狱。结果，冯去疾和冯劫在狱中自杀，只有李斯没有死。后来，为了让李斯“招供”，二世又把他交给了赵高。
赵高见机会终于来了，就用各种酷刑折磨李斯。李斯是个书生，哪受得了那么多刑罚啊?只好含冤认罪。李斯认为，自己没有谋反的心思，凭借自己的才能是一定可以获得皇帝的信任的。于是，他写了一封书信想送给二世看。可赵高哪里会同意，冷笑说：“哼！一个囚犯，也想给皇上上书。”
最后，李斯被赵高判了腰斩。
从此以后，小人赵高志得意满，放手恣肆意横行。他自任丞相，专权用事，指鹿为马，完全控制了朝政。在纪元前207年，赵高与其婿阎乐杀死秦二世，立子婴为王。但是不久，恶报来临，赵高被子婴所杀，并灭掉赵高的三族！ （事据《资治通鉴》）
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