【大纪元2021年01月24日讯】（记者李晴照编译）由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康开发的靶向胃癌药物Enhertu，1月15日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，临床实验结果表明，其有效率远超目前的化疗疗法，被认为是晚期胃癌治疗药物的一匹黑马。
抗癌药Enhertu，在美国的通用名为fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，在美国以外地区为 trastuzumab deruxtecan ，用于接受过基于曲妥珠单抗（trastuzumab）疗法的那些患有HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌的成年患者。
胃癌致死率极高。综合全球癌症观察（Global Cancer Observatory）和美国癌症协会、美国国家癌症研究所的数据，胃癌是全球第三大易致死癌症，转移性胃癌的五年存活率仅为5％；2020年，全球约100万胃癌新病例中，逾76万8000人死亡；美国约2万7600例新胃癌患者中，超过1万1000人死亡。
与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，获得了更高的缓解率。Enhertu此次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，是基于随机的关键性的DESTINY-Gastric01 II期临床试验的积极结果。先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂类化疗）治疗的晚期胃癌或食道管交界处腺癌患者，与化疗（使用伊立替康或紫杉醇）相比，使用Enhertu的患者其总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）都获得统计学上显着的改善和临床的提高。
下面是临床试验DESTINY-Gastric01的主要结果摘要，已由一个独立的审评委员会进行确认：
• ENHERTU的功效是在研究临床试验DESTINY-Gastric01（NCT03329690）的过程中被进行评估。该研究是一个开放标签的、多中心的、随机的关键性II期试验，是在日本和韩国进行。有188名局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌的成年患者参与了试验，他们的肿瘤都呈现HER2阳性。这些患者之前已经历了至少两种治疗方案（包括曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂类化疗），在试验中依然有了进步。
• 与接受化疗（伊立替康或紫杉醇）的对照组患者（n=62）相比，接受Enhertu治疗的单药治疗组患者（n=126）的死亡风险降低了41％（风险比[HR]为0.59；95％置信区间[CI]为0.39-0.88；p = 0.0097）。在事先拟定的中期分析中，接受Enhertu治疗的患 者其中位总生存期为12.5个月（95％置信区间[CI]为9.6-14.3），而接受化疗的为8.4个月（95％置信区间[CI]为 6.9-10.7）。
• 接受Enhertu治疗的患者，其中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95％置信区间[CI]为4.3-6.9）。而化疗组（风险比[HR]为0.47；95％置信区间[CI]为0.31-0.71）的中位无进展生存期（PFS）为3.5个月（95％置信区间[CI]为2.0-4.3]。
• 经独立中心审评委员会确认的客观应答率(ORR)， 在接受Enhertu治疗的患者中为40.5％（95％置信区间[CI]为31.8-49.6），在化疗组的患者中为11.3％（95％置信区间[CI]为4.7-21.9）。Enhertu治疗组患者的完全缓解率为7.9％（n = 10），部分缓解率为 32.5％（n = 41）。而化疗组患者的完全缓解率为0％（n = 0），部分缓解率为11.3％（n = 7）。
• 并且，Enhertu治疗组患者的中位反应持续时间（DoR）为11.3个月（95％置信区间[CI]为5.6-NR），而化疗组的为3.9个月（95％置信区间[CI]为3.0-4 .9）。
• 最常见的不良反应（≥20％）包括实验室检查异常，这些情况有血红蛋白减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、恶心、食欲下降、贫血、谷草转氨酶增加、疲劳、血液碱性磷酸酶升高、丙氨酸转氨酶升高、腹泻、低血钾、呕吐，便秘、血胆红素升高、发热和脱发。在临床试验DESTINY-Gastric01中，在125名用6.4 毫克/千克 Enhertu 治疗的HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，有10％的患者出现了间质性肺病（ILD）。首次出现间质性肺病的中位时间为2.8个月（范围：1.2至21.0）。
• 随着Enhertu获得美国食品药品监督管理局（FDA）此次批准的消息在患者、医护人员和公众中传播，他们可能想提问或想获得更多信息。有关其他背景信息，您可以查阅第一三共公司（Daiichi Sankyo）的新闻稿和阿斯利康公司（AstraZeneca）新闻稿中关于宣布FDA的批准通知，以供您参考。
药物Enhertu经确认，在包装盒附上了可能引起间质性肺病（ILD）或肺炎和胚胎-胎儿毒性（Embryo-Fetal Toxicity）的药物安全使用警告（boxed warnings）。从网址https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true，可获取完整的处方信息，包括包装盒上的药物安全使用警告和用药指南 （用药指南可查阅https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu_Med&inline=true），然后请参阅下面的重要安全信息。
【重要安全信息】
1.适应症
Enhertu是一种新一代抗体药物偶联物，由靶向HER2的抗体与拓扑异构酶抑制剂相链接，适用于患有以下疾病的成年患者：
• HER2阳性、患有不可切除或转移性乳腺癌、先前在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。 该适应症该适应症被加速批准，是根据肿瘤反应率和反应持续时间。继续批准该适应症，可能要取决于验证性试验中对临床益处的证明和描述。
• 先前接受过曲妥珠单抗治疗的患有HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌。
2.警告：间质性肺病和胚胎-胎儿毒性【禁忌】
• 患者使用Enhertu后，已有报告出现间质性肺病（ILD）和肺炎，包括有致死案例。监测并及时检查体征和症状，包括咳嗽、呼吸困难、发烧以及其他新的或恶化的呼吸道症状。所有2级或更高的间质性肺病或肺炎患者，永久停用Enhertu。应告知患者风险，并立即报告症状。
• 怀孕期间接触药物Enhertu，可能会导致胚胎-胎儿受伤害。应告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。
3. 禁忌症无
4. 警告和注意事项
间质性肺病/肺炎
使用Enhertu治疗的患者可能会出现严重的、威胁生命或致命的间质性肺病（ILD），包括肺炎。建议患者立即汇报咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸道症状。监视患者间质性肺病的体征和症状。及时检查间质性肺病的迹象。通过X射线图像检查疑似有间质性肺病的患者。考虑咨询肺科医师。对于无症状的间质性肺病 /肺炎（1级）患者，中断使用Enhertu，直至解决变成0级。然后，如果在发病之日起≤28天内解决，请维持剂量。如果从发病之日起> 28天内解决，请将剂量降低一级。一旦怀疑有间质性肺病 /肺炎，应立即考虑皮质类固醇治疗（例如使用≥1 mg / kg /天的泼尼松龙或相应药物）。对于有症状的间质性肺病 /肺炎（2级或更高），请永久停用Enhertu。一旦怀疑患者有间质性肺病 /肺炎，应立即开始进行全身的皮质类固醇治疗（例如使用≥1 mg / kg /天的泼尼松龙或相应药物），并持续至少14天，然后逐渐减量至少4周。
转移性乳腺癌
在临床研究中，用Enhertu（5.4 mg / kg）治疗的234例HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者中，有9％出现了间质性肺病。在接受Enhertu治疗的患者中，有2.6％因间质性肺病和/或肺炎引发死亡。首次发作的中位时间为4.1个月（范围：1.2至8.3）。
局部晚期或转移性胃癌
在临床试验DESTINY-Gastric01中，用Enhertu（6.4 mg / kg）治疗的125例HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，有10％出现了间质性肺病。首次发病的中位时间为2.8个月（范围：1.2至21.0）。
中性粒细胞减少症
用Enhertu治疗的患者，可能会出现严重的中性粒细胞减少症（也称：嗜中性白血球低下症），包括中性粒细胞减少症合并出现发烧。
在首次和每次使用Enhertu之前，按照临床指示监测全血细胞计数。对于3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数[ANC] <1.0至0.5 x 109/ L），应中断使用Enhertu，直至达到2级以下，然后维持剂量。对于4级中性粒细胞减少症（ANC <0.5 x 109/ L），中断使用Enhertu，直至降至2级或更低后，将剂量减少一级。对于合并出现发烧的中性粒细胞减少症（ANC <1.0 x 109/ L，温度>38.3ºC或≥38ºC的持续温度超过1小时），应中断使用Enhertu，直至情况得到解决后，将剂量减少一级。
转移性乳腺癌
在临床研究中，在接受Enhertu（5.4mg / kg）的234例HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者中，有62％的患者中性粒细胞计数减少。 16％的患者中性粒细胞计数降低了3级或4级。中性粒细胞减少首次出现的中位时间为23天（范围：6至547）。据报告，有1.7％的患者出现合并发烧的中性粒细胞减少症。
局部晚期或转移性胃癌
在DESTINY-Gastric01中，用Enhertu（6.4 mg / kg）治疗的125例HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，有72％的患者中性粒细胞计数减少。 51％的患者中性粒细胞计数下降3级或4级。中性粒细胞减少首次出现的中位时间为16天（范围：4至187）。据报告，有4.8％的患者出现合并发热的中性粒细胞减少症。
左心室功能障碍
接受Enhertu治疗的患者，发生左心室功能障碍的风险可能增加。抗HER2的疗法，包括使用Enhertu，已检测到有左心室射血分数（ left ventricular ejection fraction，简称LVEF）降低的现象。在接受Enhertu治疗的234例HER2阳性、无法切除或转移的乳腺癌患者中，有2例（0.9％）出现无症状的LVEF降低。在临床试验DESTINY-Gastric01中，用Enhertu （6.4 mg / kg）治疗的125例HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，未报告有心脏衰竭的临床不良事件。但是，在心脏超音波检查中发现，有8％的患者出现无症状的LVEF2级下降。对于在开始用Enhertu 治疗前，就已经有临床的重大心脏病史或LVEF <50％的患者，尚未进行有关Enhertu治疗的研究。
在患者开始使用Enhertu之前，以及临床治疗期间，都应定期评估其LVEF。当LVEF> 45％且相对于基线的绝对降低值为10%至20％时，继续使用Enhertu治疗。当LVEF为40-45％且相对于基线的绝对降低值小于10％时，继续使用Enhertu治疗并在3周内重新检测LVEF。当LVEF为40%至45％，相对于基线的绝对降低值为10%至20％时，中断使用Enhertu，并在3周内重新检测LVEF。如果LVEF尚未恢复到基线的10％以内，请永久停用Enhertu。如果LVEF恢复至基线水平的10％以内，则以相同剂量恢复用Enhertu进行治疗。当LVEF <40％或相对于基线的绝对值降低> 20％时，中断使用Enhertu，并在3周内重新检测LVEF。如果确认了LVEF <40％或从基线开始绝对降低值> 20％，应永久停用Enhertu。有症状的充血性心力衰竭患者，应永久停用Enhertu。
胚胎–胎儿毒性
孕妇使用Enhertu，能造成对胎儿的伤害。告知患者这对胎儿的潜在危险。在开始使用Enhertu之前，请核查具有生殖潜力的女性的怀孕状况。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次使用Enhertu后，至少7个月内采取有效的避孕措施。建议男性患者的具有生殖潜力的女性伴侣，在男性患者使用Enhertu治疗期间以及最后一次使用Enhertu后，至少4个月内采取有效的避孕措施。
5. 其它剂量调整
血小板减少症
对于3级血小板减少症（血小板<50至25 x 109/ L），中断使用Enhertu，直至达到1级或更低，然后维持剂量。对于4级血小板减少症（血小板<25 x 109/ L），中断Enhertu直至解析为1级或以下。将剂量减少一级。
转移性乳腺癌
药物Enhertu的安全性，是通过对234名HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者的联合分析下进行的评估。这些患者在临床试验DESTINY-Breast01和研究DS8201-A-J101中，接受了至少一剂Enhertu（5.4 mg / kg）。每三周进行一次Enhertu的静脉输注。中位治疗时间为7个月（范围：0.7至31）。
接受Enhertu治疗的患者中，有20％出现严重的不良反应。有超过1%的、接受Enhertu的患者出现的严重不良反应，是间质性肺病、肺炎、呕吐、恶心、蜂窝组织炎、低血钾和肠梗阻。有4.3％的患者由于不良反应而引发死亡，包括由间质性肺病引发的死亡，占治疗患者的2.6％，以及包括下列不良反应事件引发的死亡。因其分别有一个案例，即分别占治疗患者的0.4%：急性肝衰竭/急性肾损伤、全身健康恶化、肺炎和失血性休克。
有9％的患者将永久停用Enhertu，其中因间质性肺病的占6％。使用Enhertu治疗的患者中，有33％因不良反应而导致剂量中断。与剂量中断相关的最常见不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、白细胞减少、上呼吸道感染、疲劳、恶心和间质性肺病。用Enhertu治疗的患者中，有18％的患者减少了剂量。与剂量减少相关的最常见不良反应（> 2％）是疲劳、恶心和中性粒细胞减少。
最常见的（≥20％）不良反应，包括实验室检查异常，这些情形有恶心（79％）、白细胞计数下降（70％）、血红蛋白下降（70％）、中性粒细胞计数下降（62％）、疲劳（59％）、呕吐（47％）、脱发（46％）、天冬氨酸转氨酶增加（41％）、丙氨酸转氨酶增加（38％）、血小板计数减少（37％）、便秘（35％）、食欲下降（32％）、贫血（31％）、腹泻（29％）、低钾血症（26％）和咳嗽（20％）。
局部晚期或转移性胃癌
在临床试验DESTINY-Gastric01中，对187例HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者进行了Enhertu的安全性评估。患者至少要接受一项这样的静脉注射：要么是每三周注射一次6.4mg/kg的Enhertu（N = 125），要么是每两周注射一次150 mg / m2 的伊立替康（N = 55），又或者是连续三周每周注射一次80 mg / m2 的紫杉醇（N = 7）。 接受Enhertu的这组，其中位治疗时间为4.6个月（范围：0.7至22.3），接受伊立替康或紫杉醇的这组，其中位治疗时间为2.8个月（范围：0.5至13.1）。
接受Enhertu（6.4 mg / kg）的患者中，有44％出现了严重不良反应。大于2％的接受Enhertu治疗的患者中，其严重不良反应为食欲下降、间质性肺病、贫血、脱水、肺炎、胆汁淤积性黄疸、发热和肿瘤出血。有2.4％的患者，因不良反应导致死亡。这些出现的致死不良反应是弥散性血管内凝血、大肠穿孔和肺炎，分别出现在1名患者身上，即分别占患者人数的0.8％。
有15％的患者永久停用Enhertu，其中间质性肺病占6％。使用Enhertu治疗的患者中，有62％因不良反应而中断剂量。与剂量中断相关的最常见不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少、贫血、食欲下降、白细胞减少、疲劳、血小板减少、间质性肺病、肺炎、淋巴细胞减少、上呼吸道感染、腹泻和低钾血症。接受Enhertu治疗的患者中，有32％减少了剂量。与剂量减少相关的最常见不良反应（> 2％）是中性粒细胞减少、食欲下降、疲劳、恶心及合并发烧的中性粒细胞减少。
最常见的不良反应（≥20％），包括实验室检查异常，这些情形有血红蛋白减少（75％）、白细胞减少（74％）、中性粒细胞减少（72％）、淋巴细胞减少（70％）、血小板数量减少（68％）、恶心（63％）、食欲下降（60％）、贫血（58％）、天冬氨酸转氨酶增加（58％）、疲劳（55％）、血液碱性磷酸酶增加（54％）、丙氨酸氨基转移酶升高（47％）、腹泻（32％）、低血钾（30％）、呕吐（26％）、便秘（24％）、血胆红素升高（24％）、发热（24％）和脱发（22％）。
5. 在特定人群中使用
怀孕： 给孕妇服用时，Enhertu会造成对胎儿的伤害。应告知患者，对胎儿有什么潜在风险。如果孕妇使用Enhertu，或者患者在最后一次使用Enhertu后的7个月内怀孕，则有临床考虑。
哺乳期： 尚无资料是关于母乳中存在Enhertu时，会对喂养的孩子有什么影响，或对产奶量有什么影响。由于这种母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Enhertu治疗期间，以及最后一次使用后的7个月内，不要进行母乳喂养。
有生殖潜力的男性和女性： 怀孕测试：在开始使用Enhertu之前，检测具有生殖潜力的女性的怀孕状况。 避孕女性：孕妇服用Enhertu，能造成对胎儿的伤害。建议有生育潜力的女性在使用Enhertu治疗期间，以及在最后一次使用后至少7个月内，采取有效的避孕措施。 男性：对于男性患者，如果有具有生殖潜力的女性伴侣，建议这些男性患者在使用Enhertu治疗期间，以及最后一次使用后至少4个月内，采取有效的避孕措施。 不孕症：Enhertu可能会损害男性生殖功能和生育能力。
儿科用途： 尚未在儿科患者中研究Enhertu的安全性和有效性。
老年用药： 在用Enhertu（4 mg / kg）治疗的234例HER2阳性乳腺癌患者中，有26％的患者≥65岁，有5％的患者≥75岁。与年轻患者相比，≥65岁的患者之间未观察到总体疗效差异。 在≥65岁的患者（53％）中观察到的3级至4级不良反应发生率高于年轻患者（42％）。在临床试验DESTINY-Gastric01中用Enhertu（6.4 mg / kg）治疗的125例HER2阳性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，≥65岁的患者占56％，≥75岁的患者占14％。与年轻患者相比，≥65岁的患者在疗效或安全性方面未发现整体差异。
肝功能不全： 对于中度肝功能不全的患者，由于增加了潜在的暴露，请密切监测与拓扑异构酶抑制剂相关的毒性增长情况。
6.其它参考
要报告觉察到的不良反应，请与第一三共公司（Daiichi Sankyo，Inc.）致电联系：1-877-437-7763，或致电与FDA联系：1-800-FDA-1088 (1-800-332-1088)，或登陆： fda.gov/medwatch 。
请透过此网址https://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Enhertu&inline=true，获取完整的处方信息，包括包装盒上的药物安全使用警告与药物治疗指南。
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责任编辑：晓云◇
