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雷帕黴素是長生不老丹嗎?專家這麼說

文/李路明

一些渴望長壽的人,已經請醫生開一種藥物,開始小劑量地規律服用。但是只靠它就可以延年益壽嗎?圖為長輩示意圖。(Shutterstock)
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這個世界上真的有長生不老丹?有可能。但是只靠它就可以延年益壽嗎?答案可能不那麼簡單。

2009年,美國國家老化干預測試計劃研究所 (ITP)發表了一項具有里程碑意義的研究——一種叫做雷帕黴素(Rapamycin)的藥物,將老鼠的壽命延長了9%至14%。世界多個研究機構的實驗也先後證明了類似的結論

雷帕黴素,又稱西羅莫司(sirolimus),這種物質不止延長壽命,還顯現出了一些返老還童的效果。比如它在短期內便可以刺激毛髮再生防止老年性脫髮。它可以降低人皮膚中標誌著老化的蛋白質並使膠原蛋白增多,令皮膚更年輕。它還被證明可以減緩甚至逆轉阿茲海默症動物的記憶衰退。此外,這種物質在治療糖尿病和肌少症以及心血管疾病與年齡相關的疾病方面也顯示了積極效果。

雖然雷帕黴素的藥物標籤上目前還沒有寫著「可以延長人的壽命」,但一些渴望長壽的人,已經請醫生開這種藥物,並且小劑量地規律服用。

2023年在《老年科學》上發表的研究,通過網絡問卷對333名標籤外服用雷帕黴素的成年人進行了調查。絕大部分(95%)的雷帕黴素使用者報告的原因(多選題)是「健康長壽/抗衰老」,有19%的人為的是「防痴呆」,還有少部分人選擇了「心血管疾病」或者「癌症」。但沒有人表示服用該藥物是為了治療器官移植的排異反應,這是雷帕黴素原本被批准的用途。

雷帕黴素(西羅莫司)免疫抑制藥物分子,本用於預防移植排斥和冠狀動脈支架塗層。(Shutterstock)

雷帕黴素來自哪裡?

「雷帕黴素不是在實驗室製造的,它不是合成分子,它實際上來自大自然。」 醫學博士,南加州大學凱克醫學院兼任臨床教授羅伯特·勒夫金(Robert Lufkin)在接受《大紀元時報》採訪時介紹。

上個世紀,智利政府計劃在復活節島上建造國際機場,得知消息後,由加拿大科學家領導的一支40人隊伍於1964年12月登島駐紮了3個月。目的是在該島與外界廣泛接觸之前,對其人口和自然環境進行探索。

在此期間,他們注意到,當地的原住民光腳走路卻從未感染破傷風,因此懷疑是土壤中的某種物質起到了保護作用。隨後在實驗室中,科學家們從島上收集的土壤中發現了一種大環內酯,它是吸水鏈黴菌(Streptomyces hydroscopicus)的代謝產物,具有抑菌特性。

「正是靠這種物質,吸水鏈黴菌能夠使它身邊的微生物進入『挨餓』狀態,進而『無法生長』。」俄克拉荷馬大學健康科學中心生物化學與生理學教授阿蘭·理查森(Arlan Richardson)在接受《大紀元時報》採訪時介紹。

在當地原住民語言中,復活節島的名字發音是拉帕努伊(Rapa Nui),因此這種發現於該島土壤中的物質被命名為「雷帕黴素」(rapamycin),又稱西羅莫司(sirolimus)。

原住民光腳走路卻從未感染破傷風,科學家們從島上收集的土壤中發現了一種具有抑菌特性的大環內酯。(Shutterstock)

雷帕黴素最初用於抗排異和抗癌

除了抑菌,科學家們又觀察到了它抑制動物細胞生長的特性。原來,雷帕黴素的特定作用目標,是抑制細胞中一種叫TOR的蛋白質,這種物質是細胞生長的「開關」。

「它(TOR)可以說是迄今為止已知的最重要的生物分子之一」,勒夫金博士表示,它從根本上影響了新陳代謝。值得一提的是,對生命體具有重要意義的TOR,其名字事實上直接來自雷帕黴素,TOR指的是雷帕黴素靶標(Target of Rapamycin)。在很多研究使用的mTOR這個名詞,是雷帕黴素標靶機制的意思。

TOR基本只做一件事——檢測營養物質的存在。如果環境中存在營養物質,TOR就會告訴細胞生長;反之,細胞就會停止生長並開始修復。「對於生命來說,這兩種模式都是健康的也是必需的」 ,勒夫金博士介紹。

雷帕黴素最初的應用,是作為免疫抑製劑。較高劑量的雷帕黴素(每天3毫克)被發現可以降低免疫細胞的活性,從而抑制免疫系統對外來組織的排異反應。1999年,雷帕黴素被FDA批准成為腎移植患者的抗排異藥物。

此外,由於具有抑制細胞生長的作用,雷帕黴素後來還被作為抗癌藥物。2007年它首次被批准用於治療腎細胞癌。勒夫金博士提到,雷帕黴素治療的癌症不只一種,FDA已批准雷帕黴素作為八種癌症的主要或輔助治療方法。

而且雷帕黴素的抗免疫和抗癌功效之間也存在聯繫。「它似乎對接受移植,例如心臟移植的患者的癌症控制具有積極作用。」勒夫金博士表示,因為免疫被抑製,器官移植後最常見的死亡原因實際不是排異而是癌症。

《美國心臟病學會雜誌》發表的一篇對超過500名心臟移植患者追蹤10年的對照研究發現,與使用另一種抗排異藥物(鈣調神經磷酸酶抑制劑)的心臟移植患者相比,使用雷帕黴素來抗排異的患者新發惡性腫瘤風險降低了66%。

雷帕黴素的長壽功效從而何來

雷帕黴素的作用本質上是抑制mTOR,這能迫使細胞變為禁食狀態 而觸發自噬,這可能是它延長壽命的原因之一。

自噬,通俗來說,就是細胞回收、去除自身的廢物和異物,節省能量以利於生存。

此外,理查森介紹,mTOR向細胞發送成長信號,對於兒童和幼小動物的成長很重要,可以促進骨骼生長、大腦成熟等。但對於老年人和成年動物來說可能是不健康的。隨著年齡的增長,由於疾病或氧化壓力,mTOR會過度活化,就像駕駛汽車時一直在踩油門,導致細胞功能亢進,從而發生老化性疾病甚至癌症。

現代人的飲食和生活方式,對於mTOR的過度激活起到推波助瀾的作用:隨著農業技術革命,食物越來越容易獲取,隨後冰箱的普及,再加上近幾十年加工食品和超加工食品逐漸構成現代人的主要食物,這些都「導致人們一直在吃東西,mTOR一直轉向這種成長模式」,勒夫金博士說。

「如果抑制它,我們基本上就會減緩我們不想要的東西的生長」,從而本質上延緩衰老並預防許多與年齡相關的疾病,理查德森表示,而且這已經在動物身上被證明了。

2013年的一項研究顯示,雷帕黴素使因患病而短命的老鼠壽命延長了至少一倍。在2016年發表的一項研究中,一組中年老鼠注射雷帕黴素三個月。通常它們在30 個月左右就會死去,然而這些老鼠的預期壽命延長了60%,其中一隻老鼠活了3年8個月,相當於人類活了140歲。

營養物質的豐富程度以及細胞感測營養物質的方法,也同發炎的機制有關,新加坡國立大學醫學、健康老化與失智症研究教授、醫學博士安德里亞·邁爾(Andrea Maier)在接受《大紀元時報》採訪時表示,免疫系統在一定程度上被抑制後,全身性發炎也較低。邁爾博士同時也兼任墨爾本大學皇家墨爾本醫院普通醫學和老年護理榮譽教授,以及阿姆斯特丹自由大學老年學教授。

圖為用於西羅莫司(雷帕黴素)測試的血液樣本,檢測西羅莫司的治療範圍。(Shutterstock)

證明雷帕黴素的長壽作用還需時間

既然在動物身上證明了長壽效果,那麼人類很快就能吃雷帕黴素來達到長壽了嗎?

理查森表示,因為擔心可能的潛在副作用,所以目前並不認為大家都應「服用雷帕黴素」。而雷帕黴素是否能改善或延長人類壽命的研究「還有很長的路要走」。也就是說,不僅需要在臨床試驗中對潛在的副作用進行測試,還要看其對特定老年化疾病,比如阿茲海默症以及癌症的實際治療效果。

但是對於一些出現了不可逆疾病,比如阿茲海默症的人,理查森認為,在醫生的指導和觀察下嘗試雷帕黴素治療,也可能是一種選擇。

華盛頓大學檢驗醫學和病理學系代理助理教授亞歷珊卓·比托(Alessandro Bitto)表示,許多在老鼠身上效果很好的藥物最終都失敗了。 然而他也提出,確實有小型的人類研究表明雷帕黴素改善了一些與年齡相關的指標。

另外,無法直接證明雷帕黴素對人的長壽效用是因為「我們仍然沒有很好的長壽指標」。比托告訴《大紀元時報》,但一些長壽的替代測量方法(例如表觀遺傳時鐘)正在開發和完善中。

「我認為它(雷帕黴素)可能有很大的好處,但我們現在還沒有開始理解(它的機制)。」 勒夫金博士表示。此外,雖然有比較好的安全性記錄,但自20世紀末雷帕黴素被批准用於人體,至今只有20多年,而對人開始的長壽隨機對照研究真正從2016年才開始。

「我們必須更加保守一點,還有其它策略來對抗老化過程。」邁爾博士表示。她建議選擇這樣做的人「必須權衡益處與副作用」。

勒夫金博士對雷帕黴素改善代謝和延長壽命的作用持比較積極的看法,他自己也在服用雷帕黴素,但他強調要配合生活方式的改變。

「如果我們真的想獲得好處,我們就不想只期望服用一顆藥就能獲得最大的好處。」他強調,人們還要盡量避免吃垃圾食物並縮小進食時間窗口。用轉變飲食(降低碳水化合物的攝入以及避免植物油脂)和積極生活方式(睡眠有序、規律鍛煉和控制壓力)配合雷帕黴素,會達到更好的效果。他還提到,增進健康和長壽的最有效的方法是間歇性禁食。

理查森表示。「少吃、多運動」這兩種生活方式對長壽和大多數與年齡有關的疾病都有影響。

「少吃、多運動」這兩種生活方式對長壽和大多數與年齡有關的疾病都有影響。(Shutterstock)

雷帕黴素的副作用

如果想通過長期攝入雷帕黴素獲得健康益處,搞清其副作用很重要。

FDA指出,服用雷帕黴素用於抗器官移植後的排異,可能會增加感染和與免疫抑制相關的某些癌症的風險。之所以在藥物標籤上給出這些信息,是考慮到因為以治療劑量每日規律服用雷帕黴素(例如每天3毫克),可以在一定程度上抑制人體的免疫功能

除了感染風險,2023年《衰老》雜誌發表的綜述研究提到,器官移植和癌症患者使用較高劑量雷帕黴素的副作用包括口腔潰瘍、腸胃道不適、高血脂高血糖以及傷口癒合受影響。

而一些低劑量(例如每天0.1至0.5毫克)的雷帕黴素人體實驗顯示,雷帕黴素其實可能在某些方面對免疫系統有幫助,可以調節免疫。比如由喬安·曼妮克(Joan Mannick)醫生主持的一系列隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示,人體對較低劑量的雷帕黴素耐受性較好,與安慰劑組相比,雷帕黴素將65歲以上老年人的流感疫苗反應提高了20%;而且降低了這些老年人每年平均發生感染以及上呼吸道感染的次數,並且降低了嚴重上呼吸道感染風險

2024年2月《柳葉刀》發表的另一篇綜述研究介紹,在包括健康個體在內的任何研究中,均未發生與雷帕黴素相關的嚴重不良事件。而不良事件通常為輕度或中度,並且在停止治療後可逆轉。最常見的不良反應是感染(泌尿道、上呼吸道、皮膚感染和鼻竇炎)以及口腔和唇部病變(口瘡、牙齦炎和皰疹樣囊泡)。此外還有膽固醇和血脂微增,但這些問題在治療結束後消失。

理查森表示,以往在動物身上進行的雷帕黴素的實驗中,實驗室的環境被嚴格控制(一般是無菌條件),而且對老鼠有效的物質不一定對人有效。因此在日常生活環境中服用雷帕黴素,究竟會發生什麼仍是未知的。而現在科學家們正在對狗進行測試,它們大多同主人生活在一起,接近人生存的環境,其試驗結果也會相對更有說服力。

邁爾博士認為,雷帕黴素的副作用在病患個體中已經得到了較為充分的研究。其它幾位專家都表示,雷帕黴素的副作用在現階段看來相對較輕。勒夫金還提到有人單次服用了最高劑量10倍(103毫克)的雷帕黴素但未危及生命的案例。由於劑量和副作用程度直接相關,研究人員也在測試用合適劑量達到最佳效果(包括長壽作用)的方案。

展望

對於雷帕黴素的各類臨床試驗已經在迅速展開,近100項臨床實驗正在進行中,而且這些實驗的範圍非常廣泛。

邁爾博士表示,因為具有抗炎作用,雷帕黴素「可能對心臟系統、大腦和許多其它器官系統產生許多積極影響」。

作為《雷帕黴素對老化和年齡相關疾病的影響——過去和未來》這篇綜述研究的作者,理查森表示「雷帕黴素令人興奮的地方在於它是第一種延長壽命的藥物」。

至於雷帕黴素未來的應用,理查森還很期待它對阿茲海默症的治療效果被人體實驗證實,並認為情況在「幾年內可能發生變化」。

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責任編輯:李凡

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