1514-至1516年间达芬奇旅居罗马，米开兰基罗和拉斐尔也正好都在罗马为教廷工作，形成了文艺复兴三杰荟集的艺术鼎盛时期。达芬奇在罗马也与再度得势的美迪奇家族重逢，因为罗伦佐的儿子乔凡尼在朱里亚斯二世死后继位为教宗，即里奥十世。教宗曾经委派达芬奇作画，但是对达芬奇的工作方式和效率感到不耐，宁愿重用后起之秀拉斐尔 。幸好教宗的兄弟朱里安诺十分敬重达芬奇，让他住在在梵帝冈的Belvedere宫中。此时达芬奇对创作的兴趣似乎不大，主要致力于科学研究。但是他最后的几幅作品 —— 包括最后的油画《施洗约翰》和那幅知名的晚年自画像，应该是在罗马的这段时期完成的。
人们经常把达芬奇的《施洗约翰》和另一幅具有达芬奇特色的《旷野中的施洗约翰》（又名《巴卡斯》）并列相较。后者一般推测是达芬奇的弟子梅济在达芬奇的工作室所作，至于雷奥纳多是否参与尚无定论。然而不可否认的，作品中呈现了不少达芬奇的作品的特征。
《旷野中的施洗约翰》（又名巴卡斯）St John in the Wilderness (Bacchus) 1510 -15； Oil on panel transferred to canvas, 177 x 115 cm Musée du Louvre, Paris
《旷野中的施洗约翰》身处风光明媚的自然风景中，苍茫远山的远山显然受达芬奇的手法影响。约翰容貌俊美，头戴桂冠，披着骆驼毛皮，以轻松姿态坐在石块上，一手抓着木杆和葡萄，一手却指向左边，双眼注视观众，口唇微启，仿佛在向观众说着什么。身披毛皮、手持木杆原是施洗约翰的典型装扮；而葡萄和桂冠则是希腊罗马神话中酒神的标志，所以这幅画又叫《巴卡斯》。将圣者约翰和神话中的酒神视为同一的情况，在14世纪Pierre Bersuire的文章《Ovide moralise》已有先例。由于作品保存状态不佳，很难判定酒神的意涵是原始构思还是后来加上的。不论如何，这幅画和达芬奇《施洗约翰》有很多类似之处，创作时间也十分相近，二者之间的参照或影响是显而易见的。
达芬奇的《施洗约翰》以幽暗的色调作为背景，人物动势以螺旋和S形伸展，加上晕涂法若有似无的轮廓线，烟雾般细腻的光影变化，使约翰如幽灵般从幽暗中涌现和隐没。
据记载，施洗约翰是耶稣的表兄，也是著名的先知。他在旷野中过着简单的生活，身穿的骆驼毛皮，以蝗虫野蜜为食。他的任务是为耶稣传道“铺路”﹕呼吁人们接受悔改的洗礼，预告耶稣的来临，指引人跟从耶稣基督。
一般的施洗约翰经常被描写成饱受风霜的模样，例如达芬奇早年和维洛其奥合作的《基督受洗图》中的约翰就是。达芬奇却把施洗约翰画得十分秀美、阴柔。令人好奇的是《施洗约翰》的容貌和蒙娜丽莎颇有神似之处，其直视观众的眼神、微笑和手指上天的姿势也同样意味深长，不免又引起诸多猜测。有批评者认为约翰的动作和表情是造作甚至暧昧的，特别是那注视观众的眼神和刻意的微笑，和圣者施洗约翰本身的生平事迹或性格几乎毫无关系。也就是说，达芬奇并不是藉由施洗约翰来表现神圣的宗教内涵，而只是藉用宗教人物来表达他个人的思想意向。因此《施洗约翰》虽然还是手指着上天，但是传达的信息并非神圣，而是近乎世俗的人性。
达芬奇想表现什么？这《施洗约翰》几乎和《蒙娜丽莎》一样神秘难解。在这些晚期作品中，达芬奇偏好透过画中人的眼眸直视观众的内心，似欲和观众作某种程度上的心灵沟通。正如他自己曾经说的“眼睛是灵魂之窗”，如中国古人也有“观其眸子，人焉廋哉”的说法，眼神是一个人内心的真实流露，也是生命存在的表征。
达芬奇著名的晚期的自画像中(注)，呈现了一个历尽沧桑、表情沉痛的老者。特别是隐藏在低垂而浓密的白眉下，那双压抑而深邃的眼神，透露的是一个孤高智者的灵魂。此时达芬奇已经六十余岁，他已经洞彻人性与世间无常，剩下的是深刻的自我省思。出于仰慕，拉斐尔也曾经借用达芬奇的智者形象，在《雅典学院》中重塑了希腊先知柏拉图的风采。
1516年，达芬奇为法兰西斯一世所礼聘，带着毕生研究成果的手稿、心爱的藏书和几幅画作与弟子一起前往法国，隔年获得“王家首席画师、技术顾问、建筑师”的称号，并受赠一所罗亚尔河畔夏宫附近的别墅 。此时他几乎已经不再画画，但仍然参与规划王家城堡的庆典活动，以及罗亚尔河的水利工程和都市计划。而晚年的手稿中，也显示出达芬奇已经在思索人类命运和劫难的问题，对《圣经启示录》中描写的毁灭性的大洪水作了假想图。1519年初健康开始恶化，五月二日死于别墅中，享年67岁。
值得一提的是，达芬奇像许多毕生研究科学的学者（如爱因斯坦和牛顿）一样，在生命的晚期深刻感到人类智慧的渺小，最后还是回到宗教中寻找归宿。达芬奇生平并未表现出对宗教的热忱，然而在生命最后的时日，却热切学习教义，忏悔自己的过去，坚持在重病中接受圣礼。据说达芬奇临终前曾反复问身边的人﹕“请告诉我究竟在世界上做了什么有益的事？”临终时说﹕“我是罪孽深重的人，没有资格侍奉伟大的神。”他坚信“自己没有在艺术上尽到应尽的力量，所以触怒了神和全人类。” （瓦萨利《艺术家列传》）
(注)这幅素描，一般学者普遍相信是雷奥纳多的自画像，因为它十分符合Gianpaolo Lomazzo对达芬奇晚年的描述﹕“Leonardo的头发和胡子很长，眉毛浓密，看来像是高尚的智者。”@*
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