李斯是楚國上蔡人。年輕時跟隨荀子學習帝王治理天下的學問，學成後李斯西行到秦國尋求出路。到秦國後，李斯受到呂不韋的賞識，進而有機會遊說秦王，因此被秦王重用，入秦為相。
他主張廢除天子以爵土分封與人的制度，秦王採納他的建議。他確立郡縣制，施行禁書令，統一文字，改籀文為小篆，李斯並輔佐秦王建立了中央集權的大統一帝國。
秦始皇三十七年七月，秦始皇出巡到沙丘，因病重而死。趙高說服李斯，兩人合謀偽造詔書，將始皇長子扶蘇賜死，殺害大將軍蒙恬，立昏庸無能的胡亥為二世皇帝。二世皇帝任命趙高為郎中令，讓他在自己身邊服侍，趙高因此得以掌握大權。
由於趙高總是隨侍在二世皇帝身邊，一切公務都是趙高所決定。漸漸的，趙高聽說李斯對此表達了不滿的言論，於是趙高就想把李斯剷除。後來，趙高編造了一套李斯想密謀造反的罪狀，並呈給二世皇帝。二世二年七月，李斯就在趙高的讒言構陷下，被判處五刑，並在咸陽街市上腰斬。
晚唐詩人曹鄴讀了《史記‧卷八七‧李斯列傳》之後，寫下這首〈讀李斯傳〉詩。詩中「難將一人手，掩得天下目。」的意思是說，李斯仗勢弄權，顛倒是非，欺上瞞下，妄想以一個人的手，掩蓋天下人的耳目。因此，「一手遮天」這句成語就是從這裡演變出來，比喻倚仗權勢，玩弄手段，欺上瞞下的行為。
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